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第一章  總  則

• 【法律依據】  為規范藥品全生命周期藥物警戒活動，根據《中華人民共和國藥品管理法》《中華人民共和國疫苗管理法》，制定本規范。
• 【適用范圍】  本規范適用于藥品上市許可持有人（以下簡稱“持有人”）和獲準開展藥物臨床試驗的藥品注冊申請人（以下簡稱“申辦者”）開展藥物警戒活動。
• 【根本目標】  持有人和申辦者應當根據藥品安全性特征開展藥物警戒活動，最大限度地降低藥品安全風險，保護和促進公眾健康。
• 【體系要求】  持有人和申辦者應當建立藥物警戒體系，通過體系的有效運行和維護，監測、識別、評估和控制藥品不良反應及其他與用藥有關的有害反應。
• 【社會共治】  持有人和申辦者應當與醫療機構、藥品生產經營企業、臨床試驗機構等協同開展藥物警戒工作。鼓勵持有人與科研院所、行業協會等相關方合作，推動藥物警戒活動深入開展。

第二章  質量管理

第一節  基本要求

• 【藥物警戒體系】  藥物警戒體系要素包括與藥物警戒活動相關的機構、人員、制度、資源等，并與持有人類型、規模、品種數量及安全性特征等相適應。
• 【基本要求】  持有人應當制定質量目標，建立質量保證系統，對藥物警戒體系及活動進行質量管理，不斷提升藥物警戒體系運行效能，確保藥物警戒活動持續符合相關法律法規要求。
• 【質量保證系統】  持有人應當以防范風險為基礎，將藥物警戒的關鍵活動納入質量保證系統中，重點考慮以下質量保證要素：

（一）設置合理的組織機構；
（二）配備滿足藥物警戒活動需要的人員、設備和資源；
（三）制定符合法律法規要求的管理制度；
（四）制定全面、清晰、可操作的操作規程；
（五）建立有效、暢通的藥品不良反應信息收集途徑；
（六）開展符合法律法規要求的報告與處置活動；
（七）開展有效的風險信號識別和評估活動；
（八）對已識別的風險采取有效的控制措施；
（九）確保藥物警戒相關文件和記錄可獲取、可查閱、可追溯。

• 【質量控制指標】  持有人應當制定并適時更新藥物警戒質量控制指標。指標應當可測量、可考核，貫穿到藥物警戒的關鍵活動中，并分解落實到具體部門和人員，包括但不限于：

（一）藥品不良反應報告合規性；
（二）定期安全性更新報告合規性；
（三）信號檢測和評價的及時性；
（四）藥物警戒主文件更新的及時性；
（五）藥物警戒計劃的制定和執行情況；
（六）培訓與考核；
（七）國家藥品不良反應監測系統用戶信息和產品信息變更及時性。

第二節  內部審核

• 【質量內審】  持有人應當定期或者在藥物警戒體系出現重大變化時開展內部審核（以下簡稱“內審”），審查各項制度及其執行情況，評估藥物警戒體系及活動的適宜性、充分性和有效性。

持有人開展內審，應當遵循科學、規范、獨立的原則。

• 【審核方案】  開展內審前應當制訂審核方案。方案應當包括內審的目標、范圍、方法、標準、審核人員、審核記錄和報告要求等。方案的制定應當考慮藥物警戒工作的關鍵活動、關鍵崗位以及既往審核結果等。
• 【記錄和報告】  內審過程應當有記錄，記錄審核的基本情況、內容和結果。內審應當形成書面報告，并經藥物警戒負責人簽署批準。
• 【質量改進】  針對內審發現的問題，持有人相關部門應當調查問題產生的原因，采取相應的糾正和預防措施。內審人員應對糾正和預防措施進行跟蹤，評估糾正和預防措施的合理性、有效性和充分性。

第三節  委托管理

• 【合規性要求】  持有人委托開展藥物警戒工作的，雙方應當遵守有關法律法規、標準規范，簽訂委托合同，保證藥物警戒工作全過程信息真實、準確、完整和可追溯，且持續合規。
• 【受托方要求】  持有人應當考察、遴選具備相應藥物警戒條件和能力的受托方。受托方應當具備保障工作有效運行的組織機構，具有可承擔藥物警戒委托事項的專業人員、管理制度、設備資源等工作條件和相應的工作能力，且應配合持有人接受藥品監管部門的延伸檢查。
• 【管理受托方】  持有人應當確保受托方充分了解其藥物警戒的質量目標和要求，定期對受托方進行審計，確保藥物警戒工作持續符合要求。
• 【委托責任】  持有人為藥物警戒責任主體，根據工作需要可以委托受托方開展藥物警戒工作，相應法律責任由持有人承擔。

集團內各持有人之間以及總部和各持有人之間可相互承擔藥物警戒工作，但雙方應當書面文件約定相應職責與工作機制，相應法律責任由各持有人承擔。
 

第三章  機構人員與資源

第一節  組織機構

• 【機構】  持有人應當合理設置藥物警戒組織機構，明確藥物警戒組織機構與相關部門的職責，建立良好的溝通和協調機制，保障藥物警戒活動的順利開展。
• 【藥品安全委員會】  持有人應當建立藥品安全委員會，負責重大風險研判、重大或緊急藥品安全性事件處置、風險控制決策以及其他與藥物警戒有關的重大事項。藥品安全委員會一般由持有人法定代表人或主要負責人、藥物警戒負責人、藥物警戒部門負責人以及相關部門負責人等組成。藥品安全委員會應當建立相關的工作機制和工作程序。
• 【藥物警戒部門】  持有人應當設置專門的藥物警戒部門開展藥物警戒活動，履行以下職責：

（一）疑似藥品不良反應信息的收集、處置與報告；
（二）識別和評估藥品風險，提出風險管理建議，配合開展風險控制、風險信息溝通；
（三）撰寫并按要求提交藥物警戒體系主文件、定期安全性更新報告、藥物警戒計劃等；
（四）組織或參與開展藥品上市后安全性研究；
（五）組織或協助開展藥物警戒相關的交流、教育和培訓；
（六）其他與藥物警戒相關的工作。

• 【相關部門】  藥物警戒相關部門是指除藥物警戒部門以外，其他與持有人履行藥物警戒職責相關的部門，包括研發、注冊、生產、銷售、醫學、市場、質量等部門。持有人應當明確各部門藥物警戒職責。

第二節  人員與培訓

• 【持有人職責】  持有人的法定代表人或主要負責人對藥物警戒工作全面負責，配備足夠數量且具有適當資質的專職人員承擔藥物警戒相關工作，提供必要的資源并予以合理組織、協調，監督藥物警戒體系的有效運行及質量目標的實現，確保藥物警戒活動符合法律法規要求。
• 【藥物警戒負責人要求】  持有人應當指定藥物警戒負責人獨立履行藥物警戒職責。藥物警戒負責人是具備一定職務的高級管理人員，應當具有醫學、藥學、流行病學、生物醫學工程或者相關專業背景，本科及以上學歷或者中級以上專業技術職稱，三年以上從事藥物警戒相關工作經歷，熟悉我國藥物警戒相關法律法規和技術指導原則，具備管理藥物警戒工作的知識和技能。

藥物警戒負責人應當在國家藥品不良反應監測系統中登記。

• 【藥物警戒負責人職責】  藥物警戒負責人負責藥物警戒體系的建立、運行和持續改進，確保藥物警戒體系符合相關法律法規和本規范的要求，承擔以下主要職責：

（一）確保藥品不良反應監測與報告的合規性；
（二）監督開展藥品安全風險識別、評估與控制，確保風險管理措施的有效執行；
（三）負責藥品安全性信息溝通的管理，確保溝通及時有效；
（四）確保持有人內部以及與藥品監督管理部門和藥品不良反應監測機構溝通渠道順暢；
（五）負責重要藥物警戒文件的審核和簽發。

• 【專職人員】  藥物警戒部門應當配備足夠數量并具備適當資質（含學歷、培訓和實踐經驗）的專職人員。專職人員應當具有醫學、藥學、流行病學、生物醫學工程或相關專業知識，接受過與藥物警戒相關的培訓，熟悉我國藥物警戒相關法律法規和技術指導原則，具備開展藥物警戒工作所需知識和技能。
• 【培訓制度】  持有人應當建立藥物警戒培訓制度，根據崗位需求與人員能力制定適宜的藥物警戒培訓計劃，按計劃開展培訓并評估培訓效果。
• 【培訓范圍與內容】  參與藥物警戒活動的人員均應當接受培訓并通過考核。培訓內容包括藥物警戒基礎知識和法規、崗位知識和技能，其中崗位知識和技能培訓應當與其藥物警戒職責和要求相適應。

第三節  設備與資源

• 【資源】  持有人應當配備滿足藥物警戒工作所需的設備與資源，包括基礎辦公區域和設施、安全穩定的網絡環境、紙質和電子資料存儲空間和設備、文獻資源、醫學詞典、信息化工具或系統、接受醫學咨詢和投訴的電話等。
• 【信息化系統】  持有人使用信息化系統開展藥物警戒活動時，應當滿足以下要求：

（一）明確信息化系統在設計、安裝、配置、驗證、測試、培訓、使用、維護等環節的管理要求，并規范記錄上述過程；
（二）明確信息化系統的安全管理要求，根據不同的級別選取訪問控制、權限分配、審計追蹤、授權更改、電子簽名等控制手段，確保信息化系統及其數據的安全性。
（三）信息化系統應當具備完善的數據安全及保密功能，確保電子數據不損壞、不丟失、不泄露，應當進行適當的驗證或確認，以證明其滿足預定用途。

• 【管理維護】  持有人應當對設備與資源進行管理和維護，確保其持續滿足使用要求。

 

第四章  藥品不良反應監測與報告

第一節  藥品不良反應信息收集

• 【收集途徑】  持有人應當建立藥品不良反應信息收集途徑，主動、全面地收集藥品使用過程中的疑似藥品不良反應，包括來源于自發報告、上市后安全性研究及其他有組織的數據收集項目、學術文獻和持有人相關網站等涉及的信息。
• 【醫療機構】  持有人可采用日常拜訪、電子郵件、電話、傳真等方式，向醫務人員收集疑似藥品不良反應，并確保有效、暢通。
• 【經營企業】  持有人應當通過藥品經營企業收集信息，保證藥品經營企業報告藥品不良反應的途徑暢通。
• 【電話途徑】  持有人應當通過藥品說明書、標簽、門戶網站等公布的聯系電話或郵箱收集患者和其他個人報告的疑似藥品不良反應。持有人應當確保電話暢通。
• 【學術文獻】  持有人應當定期對學術文獻進行檢索，檢索頻率根據品種安全性特征等確定，檢索的時間范圍應當具有連續性。持有人應當制定合理的檢索策略，確保檢索結果全面、準確。
• 【上市后安全性研究和項目】  持有人發起或資助的上市后安全性研究或其他有組織的數據收集項目，應當確保所有合作方知曉藥品不良反應報告責任，建立暢通的藥品不良反應信息收集途徑。
• 【境外信息】  持有人應當收集境內上市藥品在境外使用的疑似藥品不良反應。因不良反應原因在境外暫停銷售使用或者撤市的，應當在獲知信息的24小時內報告國家藥品監督管理部門和藥品不良反應監測機構。
• 【加強監測】  持有人應對創新藥、改良型新藥及其他藥品監管部門要求的品種加強監測。對于創新藥和改良型新藥，持有人應當根據藥品安全性特點，在上市早期通過在藥品說明書、包裝、標簽中進行標識等警戒活動，強化提示醫療機構、經營企業和患者等報告不良反應。

第二節  報告的評價與處置

• 【報告收集】  持有人在首次獲知個例藥品不良反應信息時，應盡可能全面收集患者情況、懷疑和并用藥品情況、不良反應發生情況等。收集過程與內容均應有記錄，原始記錄應真實、準確、客觀。
• 【傳遞】  原始記錄傳遞過程中，應當保持記錄的真實、完整、可溯源，不得刪減、遺漏。為確保個例藥品不良反應報告的及時性，持有人應當對報告時限進行要求。持有人應當對接收的所有不良反應報告進行編號，編號應當有連續性，并可追溯到原始記錄。
• 【核實與隨訪】  持有人應當對收集到的信息的真實性和準確性進行評估。當信息存疑時，應當盡量核實。

持有人應當對嚴重不良反應、非預期不良反應報告中缺失的信息進行隨訪。隨訪應當在不延誤首次報告的前提下盡快完成。如隨訪信息無法在首次報告時限內獲得，可先提交首次報告，再提交跟蹤報告。

• 【預期性評價】  持有人應當對不良反應的預期性進行評價。當不良反應的性質、特征、嚴重性或結果與持有人藥品說明書中的描述不符時，應當認為是非預期不良反應。
• 【嚴重性評價】  持有人應當對不良反應的嚴重性進行評價。符合以下情形之一的應當評價為嚴重藥品不良反應：

（一）導致死亡；
（二）危及生命（指發生反應的當時，患者存在死亡風險，并不是指反應進一步惡化才可能出現死亡）；
（三）導致住院或住院時間延長；
（四）導致永久或顯著的殘疾/功能喪失；
（五）先天性異常/出生缺陷；
（六）導致其他重要醫學事件，如不進行治療可能出現上述所列情況的。

• 【關聯性評價】  持有人應當按照國家藥品不良反應監測中心發布的藥品不良反應關聯性分級評價標準，對懷疑藥品與患者發生的反應之間的關聯性進行科學、客觀的評價。

如果初始報告人進行了關聯性評價，若無確鑿醫學證據，持有人原則上不應降級評價。對于自發報告，如果報告者未提供關聯性評價意見，應當默認藥品與反應之間存在關聯性。

第三節  藥品不良反應報告的提交

• 【基本要求】  持有人向國家藥品不良反應監測系統提交的個例藥品不良反應報告，應當至少包含可識別的患者、可識別的報告者、懷疑藥品和不良反應的相關信息。
• 【報告范圍】  持有人應當按照可疑即報的原則，報告患者使用藥品出現的懷疑與藥品存在相關性的有害反應，其中包括可能因藥品質量問題引起的或者可能與超適應癥用藥、超劑量用藥、禁忌癥用藥等相關的有害反應。
• 【報告填寫】  個例藥品不良反應報告的填寫應真實、準確、完整、規范，符合相關填寫要求。
• 【報告時限】  個例藥品不良反應報告應當按規定時限要求提交。嚴重不良反應盡快報告，不遲于獲知信息后的15天，其他不良反應不得遲于30天報告。跟蹤報告按照個例藥品不良反應報告的時限提交。

報告時限的起始日期為持有人首次獲知該個例藥品不良反應且符合最低報告要求的日期。

• 【文獻報告范圍】  文獻報道的藥品不良反應，可疑藥品確定為本持有人產品的，且符合最低報告要求的，應當按個例藥品不良反應報告。如果不能確定是否為本持有人產品的，應當在定期安全性更新報告中進行討論，可不作為個例藥品不良反應報告。
• 【境外報告范圍】  境內批準上市的藥品在境外使用發生的嚴重藥品不良反應應當按照個例藥品不良反應報告提交，非嚴重不良反應無需按照個例藥品不良反應報告提交，應當在定期安全性更新報告中匯總。
• 【上市后研究報告范圍】  對于來自上市后研究或有組織的數據收集項目中的不良反應，應當進行醫學評估，對可能存在關聯性的嚴重不良反應，應按個例藥品不良反應報告提交，其他報告應在研究報告中進行匯總分析。
• 【未上報報告的處理要求】  未按照個例藥品不良反應報告提交的藥品不良反應信息，應當記錄不提交的原因，并保存原始記錄，不得隨意刪除。
• 【報告獨立性】  持有人不得以任何理由和手段干涉報告者的報告行為。

 

第五章  安全風險識別與評估

第一節  信號檢測

• 【基本要求】  持有人應對各種途徑收集的疑似藥品不良反應信息開展信號檢測，及時發現新的藥品安全風險。
• 【信號檢測方法】  持有人根據自身情況及產品特點選擇適當、科學、有效的信號檢測方法。信號檢測方法可以是個例藥品不良反應報告審閱、病例系列評價、病例報告匯總分析等人工檢測方法，也可以是數據挖掘等計算機輔助檢測方法。
• 【信號檢測頻率】  信號檢測頻率應當根據藥品上市時間、藥品特點、風險特征等相關因素合理確定。對于新上市的創新藥、改良型新藥及其他藥品監管部門要求關注的品種等，應當增加信號檢測頻率。
• 【重點關注的信號】  持有人在開展信號檢測時，應重點關注以下信號：

（一）藥品說明書中未提及的不良反應，特別是嚴重的不良反應；
（二）藥品說明書中已提及的不良反應，但發生頻率、嚴重程度等明顯增加的；
（三）疑似新的藥品與藥品、藥品與器械、藥品與食品間相互作用導致的不良反應；
（四）疑似新的特殊人群用藥或已知特殊人群用藥的變化；
（五）藥品不良反應呈現聚集性特征，不能排除與藥品質量存在相關性。

• 【信號優先評價考慮因素】  持有人應當對信號進行優先級判定。對于其中可能會影響產品的獲益-風險平衡，或者對公眾健康產生影響的風險信號予以優先評價。信號優先級判定可考慮以下因素：

（一）不良反應的嚴重性、轉歸、可逆性及可預防性；
（二）患者暴露情況及不良反應的預期發生頻率；
（三）高風險人群及不同用藥模式人群中的患者暴露情況；
（四）中斷治療對患者的影響，以及其他治療方案的可及性；
（五）預期可能采取的風險控制措施；
（六）適用于其他同類藥品的信號。

• 【信號評價】  持有人應當綜合匯總相關信息，對檢測出的信號開展評價，綜合判斷信號是否已構成新的藥品安全風險。

相關信息包括：個例藥品不良反應報告、臨床研究數據、文獻報道、有關不良反應或疾病的流行病學信息、非臨床研究信息、醫藥數據庫信息、國外藥品監督管理部門相關信息等。必要時，持有人可通過開展上市后安全性研究等方式獲取更多信息。

• 【聚集性信號】  持有人獲知或者發現疑似藥品不良反應呈現聚集性特點的，應當立即開展調。不能排除藥品存在質量問題的，持有人應當立即組織開展風險原因調查。對造成嚴重人身傷害或者死亡的，應當按照相關應急處置程序進行處理。

第二節  風險評估

• 【風險評估內容】  持有人應當及時對新的藥品安全風險開展評估，分析影響因素，描述風險特征，判定風險類型，評估是否需要采取風險控制措施等。風險評估應當考慮藥品的獲益。
• 【影響因素】  持有人應當分析可能引起藥品安全風險、增加風險發生頻率或嚴重程度等的原因或影響因素，如患者的生理特征、基礎疾病、并用藥品，或藥物的溶媒、儲存條件、使用方式等，為藥物警戒計劃的制定和更新提供科學依據。

中藥、民族藥持有人應根據中醫藥、民族醫藥相關理論，分析處方特點（如炮制方式、毒性成分、配伍禁忌等）、臨床使用（如功能主治、劑量與療程等）、患者機體等影響因素。

• 【風險特征描述】  對藥品風險特征的描述可包括藥品與不良事件組合描述、風險發生機制、頻率、嚴重程度、可預防性、可控性、對患者或者公眾健康的影響范圍，以及風險證據的強度和局限性等。
• 【風險類型】  風險類型分為已識別風險和潛在風險。對于可能會影響產品的獲益-風險平衡，或者對公眾健康產生不利影響的風險，應當作為重要風險予以優先評估。持有人還應對可能構成重要風險的缺失信息進行評估。
• 【類型與措施】  持有人應當根據風險評估結果，對已識別風險、潛在風險采取適當的風險管理措施。
• 【風險評估記錄或報告】  風險評估應有記錄或報告，其內容一般包括風險概述、原因、結果、風險管理建議等。
• 【可能嚴重危害公眾健康的風險的處理與報告】在藥品風險識別和評估的任何階段，持有人認為風險可能嚴重危害患者生命安全或公眾健康，應當立即采取暫停銷售和使用、召回等緊急控制措施，并同時向省級藥品監督管理部門和藥品不良反應監測機構報告。

第三節  藥品上市后安全性研究

• 【范圍】  藥品上市后開展的以識別、定性或者定量描述藥品安全風險，研究藥品的安全性特征，以及評估風險控制措施實施效果的研究均屬于藥品上市后安全性研究。
• 【類型】  藥品上市后安全性研究一般是非干預性研究，也可以是干預性研究，一般不涉及非臨床研究。干預性研究應當參照《藥物臨床試驗質量管理規范》的要求開展。
• 【發起】  持有人應當根據藥品風險情況主動開展上市后安全性研究，或者按照省級及以上藥品監督管理部門或藥品不良反應監測機構的要求開展上市后安全性研究。藥品上市后安全性研究及其活動不得以產品推廣為目的。
• 【目的】  開展藥品上市后安全性研究的目的包括但不限于：

（一）量化并分析潛在的或已識別的風險及其影響因素（例如描述發生率、嚴重程度、風險因素等）；
（二）評估藥品在安全信息有限或缺失人群中使用的安全性（例如孕婦、特定年齡段、腎功能不全、肝功能不全等人群）；
（三）評估長期用藥的安全性；
（四）評估風險控制措施的有效性；
（五）提供藥品不存在某風險的證據；
（六）評估藥物使用模式（例如超適應癥使用、超劑量使用、合并用藥或用藥錯誤）；
（七）評估可能與藥品使用有關的其他安全性問題。

• 【受試者保護】  持有人應當遵守倫理和受試者保護的相關法律法規和要求，確保受試者的權益。
• 【研究方法】  持有人應當根據研究目的、藥品風險特征、臨床使用情況等選擇適宜的藥品上市后安全性研究方法。上市后安全性研究可基于原始數據開展，也可基于二手數據開展。
• 【研究方案】  持有人開展藥品上市后安全性研究應當制定書面的研究方案。研究方案應當由具有適當學科背景和經驗的人員制定，并經藥物警戒負責人批準。

研究方案中應當規定研究開展期間疑似藥品不良反應的收集、評估和報告程序，并在研究報告中進行總結。
研究過程中可根據需要修訂或更新研究方案。研究開始后，對研究方案的任何實質性修訂（如研究終點和研究人群變更）應當以可追溯和可審查的方式記錄在方案中，包括變更原因、內容及日期。

• 【向監管機構報告】  對于藥品監管部門要求開展的上市后安全性研究。研究方案應明確進度報告的提交頻率和時間。

持有人開展的所有上市后安全性研究的進度報告均應納入定期安全性更新報告中。進度報告旨在記錄研究進展的相關信息，例如：進入研究的患者數量、暴露患者數量、出現結局的患者數量、研究遇到的問題和與預期計劃的偏差。

• 【影響獲益-風險平衡新信息的處置】  持有人應當監測研究期間的安全性信息，發現任何可能影響藥品獲益-風險平衡的新信息，應當及時開展評估，并采取適宜風險控制措施。
• 【研究結果處置】  研究中發現可能嚴重危害患者的生命安全或公眾健康的藥品安全問題時，持有人應當立即采取暫停銷售和使用、召回等緊急控制措施，并將召回和處理情況向省級藥品監督管理部門和藥品不良反應監測機構報告。

第四節  定期安全性更新報告

• 【原則】  定期安全性更新報告應當以持有人在報告期內開展的工作為基礎進行撰寫，對收集到的安全性信息進行全面深入的回顧、匯總和分析，格式和內容應當符合《藥品定期安全性更新報告撰寫規范》的要求。
• 【提交頻率】  創新藥及改良型新藥應當自取得批準證明文件之日起每滿1年提交一次定期安全性更新報告，直至首次再注冊，之后每5年報告一次。其他類別的藥品，一般應當自取得批準證明文件之日起每5年報告一次。藥品監管部門另有要求的，應當按照要求提交。
• 【數據起點】  定期安全性更新報告的數據匯總時間以首次取得藥品批準證明文件的日期為起點計，也可以國際誕生日（IBD）為起點計。定期安全性更新報告數據覆蓋期應保持完整性和連續性。
• 【遞交要求】  定期安全性更新報告應當由藥物警戒負責人批準同意后，通過國家藥品不良反應監測系統提交。
• 【審批意見處理】  藥品監管部門針對定期安全性更新報告提出的審核意見，持有人應當及時處理并予以回應。藥品監管部門提出針對特定安全性問題的分析評估要求的，除按藥品監管部門要求單獨提交外，還應在下一次的定期安全性更新報告中分析評價。
• 【獲益風險報告】  持有人可以提交定期獲益-風險評估報告代替定期安全性更新報告（以下所說的定期安全性更新報告均包括獲益-風險評估報告），其撰寫格式和遞交要求適用國際人用藥品注冊技術協調會（ICH）相關指導原則，其他要求同定期安全性更新報告。
• 【評估原則】  定期安全性更新報告中對于風險的評估應當基于藥品的所有用途，包括產品說明書使用。開展獲益-風險評估時，對于有效性的評估應當包括臨床試驗的數據，以及批準適應癥在實際使用中獲得的數據。獲益-風險的綜合評估應該以批準適應癥為基礎，結合藥品實際使用中的風險開展。
• 【豁免】  除藥品監管部門另有要求外，以下藥品或按藥品管理的產品不需要提交定期安全性更新報告：原料藥、體外診斷試劑、中藥材、中藥飲片。

 

第六章  藥品安全風險控制

第一節  風險控制措施

• 【措施選擇】  對于已識別的安全風險，持有人應當綜合考慮藥品風險特征、藥品的可替代性、社會經濟因素等，采取適宜的風險控制措施。

常規風險控制措施包括修訂藥品包裝、標簽、說明書，改變藥品包裝規格，改變藥品管理狀態等。特殊風險控制措施包括開展醫務人員和患者的溝通和教育、藥品使用環節的限制、患者登記等。需要緊急控制的，可采取暫停藥品生產、銷售、使用等措施。當評估認為藥品風險大于獲益的，持有人應當主動申請注銷藥品注冊證書。

• 【報告和通知】  持有人采取藥品使用環節的限制，以及暫停藥品生產、銷售、使用、召回產品等風險控制措施的，應當向所在地省級藥品監督管理部門和藥品不良反應監測機構報告，并告知相關藥品經營企業和醫療機構等。
• 【聚集性事件處理】  持有人發現或獲知藥品不良反應聚集性事件的，應當及時進行調查、處置，采取適當的風險控制措施，并向所在地省級藥品監督管理部門和藥品不良反應監測機構報告。有重要進展應當跟蹤報告，采取暫停銷售、使用或召回產品措施的應當立即報告。委托生產的，持有人應當同時向生產企業所在地省級藥品監管理部門報告。
• 【措施評估】  持有人應監督風險控制措施的執行情況，將風險控制措施落實到位，并對實施效果進行評估。

第二節  風險溝通

• 【基本要求】  持有人應當向醫務人員、患者、公眾傳遞藥品安全性信息，溝通藥品風險。
• 【溝通原則】  持有人應當根據不同的溝通目的，采用不同的風險溝通方式和渠道進行溝通，制定有針對性的溝通內容，確保溝通及時、準確、有效。
• 【溝通方式】  溝通方式包括致醫務人員的函、患者安全用藥提示以及發布公告、召開發布會等。

當采取特殊風險控制措施時，可通過發放致醫務人員的函、患者安全用藥提示等與醫務人員或患者溝通。
致醫務人員的函可通過正式信函發送至醫務人員，或可通過相關醫療機構、藥品經營企業或行業協會發送，必要時可同時通過醫藥學專業期刊或報紙、具有互聯網醫藥服務資質的網站等專業媒體發布。致醫務人員的函在發放前應與省級藥品不良反應監測機構溝通。
患者安全用藥提示可隨藥品發送至患者，或通過大眾媒體進行發布，其內容應當簡潔、清晰、通俗易懂。

• 【溝通內容要求】  一般情況下，溝通內容應當基于當前獲批的信息，不得包含任何廣告或產品推廣性質的內容。
• 【需要緊急溝通的情況】  出現下列情況的，應當緊急開展溝通工作：

（一）藥品存在需要緊急告知醫務人員和患者的安全風險，但正在流通的產品不能及時更新說明書的；
（二）存在無法通過修訂說明書糾正的不合理用藥行為，且可能導致嚴重后果的；
（三）其他可能對患者或公眾健康造成重大影響的情況。

第三節  藥物警戒計劃

• 【概念】  藥物警戒計劃作為藥品上市后風險管理計劃的一部分，是描述上市后藥品的安全性特征以及如何管理藥品安全風險的書面文件。
• 【制定】  持有人應當根據風險評估結果，對已上市藥品發現存在重要風險的，制定、修改并實施藥物警戒計劃，并根據風險認知的變化及時更新。
• 【內容】  藥物警戒計劃包括藥品安全性概述、藥物警戒活動，并對擬采取的風險管理措施、實施時間周期進行描述。
• 【審核批準】  藥物警戒計劃應當經藥物警戒負責人審核同意，并報持有人藥品安全委員會審核。
• 【提交】  對于省級及以上藥品監督管理部門和藥品不良反應監測機構提出要求的，持有人應當按照要求提交藥物警戒計劃。

 

第七章  文件、記錄與數據管理

第一節  制度和規程文件

• 【原則要求】  持有人應當建立藥物警戒管理制度，制定完善的制度和規程文件。

可能涉及藥物警戒活動的文件應當經藥物警戒部門審核。

• 【文件管理】  文件應當按照文件管理操作規程進行起草、修訂、審核、批準、替換或撤銷、復制、保管和銷毀等，并有相應的分發、撤銷、復制和銷毀記錄。文件應當分類存放、條理分明，便于查閱。
• 【規范性要求】  文件應當標明名稱、類別、編號、版本號及生效日期等，內容描述應當準確、清晰、易懂，附有修訂歷史。
• 【文件審查】  持有人應當對文件進行定期審查，確?，F行文件持續適宜和有效。文件應當根據藥物警戒法律法規要求及時更新。

第二節  記錄與數據

• 【基本要求】  持有人應當規范記錄所有藥物警戒活動的過程和結果，妥善管理藥物警戒活動產生的全部數據。記錄與數據應當真實、準確、完整，保證藥物警戒和質量管理等活動可追溯。關鍵的藥物警戒活動相關記錄和數據應當進行確認與復核。
• 【記錄管理】  記錄應當及時填寫，內容真實，載體為紙質的，應當字跡清晰、易讀、不易擦除；載體為電子的，應當設定使用權限，定期備份，不得隨意更改。
• 【電子記錄系統的業務功能】  電子記錄系統應當具備記錄的創建、審核、批準、版本控制，以及數據的采集與處理、記錄的生成、復核、備份、歸檔及檢索等功能。
• 【電子記錄系統的訪問權限】  電子記錄系統應當針對不同的藥物警戒活動，采取適當的措施，對電子記錄系統操作人員的權限與業務活動進行控制，保證原始數據的創建、更改和刪除可追溯；通過版本、發放、變更、訪問權限等控制措施，對電子記錄的創建與生成進行控制。
• 【電子記錄系統的管理要求】  使用電子記錄系統，應當建立業務操作規程，明確從事系統操作、管理、維護人員的培訓內容；規定系統安裝、設置、權限分配、用戶管理、變更控制、數據備份、數據恢復、日常維護與定期回顧的要求。
• 【保密要求】  在保存和處理藥物警戒記錄和數據的各個階段應當采取特定的措施，確保記錄和數據的安全性和保密性，如嚴格限制訪問文檔和訪問數據庫的權限等。
• 【保存年限】  上市后藥品的藥物警戒數據和記錄至少保存至藥品注冊證書注銷后十年，避免藥物警戒記錄和數據在保存期間損毀、丟失。
• 【第三方責任】  委托開展藥物警戒活動所產生的文件和記錄，應當符合本規范要求。
• 【數據轉移】  持有人轉讓藥品上市許可的，應當同時移交藥物警戒的所有相關記錄和數據，確保移交過程中記錄和數據不遺失。

第三節 藥物警戒體系主文件

• 【主文件建立】  持有人應當創建并維護藥物警戒體系主文件，用以描述藥物警戒體系及活動情況。
• 【主文件更新】  持有人應及時更新藥物警戒體系主文件，確保與現行藥物警戒體系及活動情況保持一致，并持續滿足相關法律法規和實際工作需要。
• 【主文件內容】  藥物警戒主文件應當至少包括以下內容：

（一）組織機構：描述與藥物警戒活動有關的組織架構、職責及相互關系等；
（二）藥物警戒負責人的基本信息：包括居住地、聯系方式、簡歷、職責等；
（三）專職人員配備情況：包括專職人員數量、相關專業背景、職責等；
（四）藥品不良反應信息來源：描述藥品不良反應信息收集的主要途徑、方式等；
（五）信息化工具或系統：描述用于開展藥物警戒活動的信息化工具或系統；
（六）管理制度和操作規程：提供藥物警戒管理制度的簡要描述和藥物警戒管理制度及操作規程目錄；
（七）藥物警戒體系運行情況：描述藥品不良反應信息監測與報告，藥品風險的識別、評估和控制等情況；
（八）藥物警戒活動委托：列明委托的內容、時限、受托單位等，并提供委托協議清單；
（九）質量管理：描述藥物警戒質量管理情況，包括質量目標、質量保證系統、質量控制指標、內審等；

• 附錄：包括制度和操作規程文件、藥品清單、委托協議、內審報告、主文件修訂日志等。

• 【主文件提交】  對于藥品監督管理部門要求的，持有人應當按要求提交藥物警戒體系主文件。

 

第八章  臨床試驗期間藥物警戒

第一節  基本要求

• 【總體要求】  藥物臨床試驗期間，申辦者應當積極與臨床試驗機構等相關方合作，嚴格落實安全風險管理的主體責任。申辦者應當建立藥物警戒體系，開展風險監測、識別、評估和控制，及時發現存在的安全性問題，主動采取必要的風險控制措施，并評估風險控制措施的有效性，確保風險最小化，切實保護好受試者安全。
• 【溝通要求】  對于藥物臨床試驗期間出現的安全性問題，申辦者應當及時將相關風險及風險控制措施報告國家藥品審評機構。鼓勵申辦者、臨床試驗機構與國家藥品審評機構積極進行溝通交流。
• 【監測基本要求】  申辦者指定專職人員負責臨床試驗期間的安全信息監測和嚴重不良事件報告管理；應當制訂臨床試驗安全信息監測與嚴重不良事件報告操作規程，并對所有相關人員進行培訓；應當掌握臨床試驗過程中最新安全性信息，及時進行安全風險評估，向試驗相關方通報有關信息，并負責對非預期嚴重不良反應和其他潛在的嚴重安全性信息進行快速報告。
• 【數據安全委員會】  申辦者可以建立數據和安全監查委員會，定期對臨床試驗安全性數據進行評估，并向申辦者建議是否繼續、調整或者停止試驗。數據和安全監查委員會應當有書面的工作流程。
• 【藥物警戒體系與質量管理】  藥物警戒體系與質量管理可參考本規范上市后相關要求，根據臨床期間藥物警戒要求可適當調整。
• 【受試者保護原則】  臨床試驗過程中的安全信息報告、風險評估和風險管理及相關處理，應當嚴格遵守受試者保護原則。申辦者和研究者應在保證其安全和利益的前提下，妥善安排相關事宜。
• 【遵守GCP要求】  臨床試驗期間藥物警戒工作需要結合《藥物臨床試驗質量管理規范》等要求。
• 【臨床期間藥物警戒委托】  申辦者為臨床期間藥物警戒責任主體，根據工作需要可以委托第三方開展藥物警戒工作，相應法律責任由申辦者承擔。

第二節  風險監測、識別、評估與控制

• 【個例安全性報告總體要求】  臨床試驗期間，申辦者應當在規定時限內及時提交與試驗藥物肯定相關或可疑的非預期嚴重不良反應（SUSAR）個例報告。
• 【個例安全性報告時限】  對于致死或危及生命的非預期嚴重不良反應，申辦者應當在首次獲知后盡快報告，但不得超過7天，并在首次報告后的8天內報告、完善隨訪信息。

對于非致死或危及生命的非預期嚴重不良反應，申辦者應在首次獲知后盡快報告，但不得超過15天。
首次報告后，應當繼續跟蹤嚴重不良反應，以隨訪報告的形式及時報送有關新信息或對前次報告的更改信息等，報告時限為獲得新信息起15天內。

• 【個例安全性快速報告提交評價原則】  申辦者和研究者在不良事件與藥物因果關系判斷中不能達成一致時，其中任一方判斷不能排除與試驗藥物相關的，都應當進行快速報告。

臨床試驗結束或隨訪結束后至獲得審評審批結論前發生的嚴重不良事件，若屬于非預期嚴重不良反應，也應當進行快速報告。
從其他來源獲得的與試驗藥物相關的非預期嚴重不良反應也應當進行快速報告。

• 【報告內容要求與提交方式】  個例安全性報告內容應完整、規范、準確，符合相關要求。

個例安全性報告應采用電子傳輸方式。

• 【其他潛在的嚴重安全風險信息報告】  除了非預期嚴重不良反應的個例安全性報告之外，對于其他潛在的嚴重安全風險信息（一般而言指明顯影響藥品獲益-風險評估的信息或可能考慮藥品用法改變，或影響總體藥品研發進程的信息），申辦者也應當盡快向國家藥品審評機構報告，同時需對每種情況做出醫學和科學的判斷。
• 【安全性信息評估】  申辦者應對安全性信息進行分析和評估，識別安全風險。個例評估考慮患者人群、研究藥物適應癥、疾病自然病史、現有治療方法以及可能獲益風險等因素。還應當定期對安全性數據進行匯總分析，評估風險。
• 【研發期間安全性更新報告】  臨床試驗期間，申辦者應對報告周期內收集到的與藥物相關的安全性信息進行全面深入的年度回顧、匯總和評估，按時提交研發期間安全性更新報告（DSUR）。

申辦者應當嚴格按照《研發期間安全性更新報告管理規范》，逐章節完整撰寫DSUR及附件。
DSUR應當包含與所有劑型和規格、所有適應癥以及研究中接受研究藥物的患者人群相關的數據（化學藥和生物制品應按照相同活性成分，中藥按照相同處方進行準備）。
原則上應當將藥物臨床試驗在境內或者全球首次獲得臨床試驗許可日期（DIBD）的月和日，作為DSUR報告周期的起始日期。調整后的首次提交，報告周期不應超過一年。首次提交應在境內臨床試驗獲準開展后第一個DIBD后兩個月內完成。

• 【風險控制措施】  申辦者經評估認為臨床試驗存在一定安全風險的，應當采取修改臨床試驗方案、修改研究者手冊、修改知情同意書等一般的風險控制措施；評估認為臨床試驗存在嚴重安全風險的，應當主動暫停臨床試驗；評估認為臨床試驗存在重大安全風險的，應當主動終止臨床試驗。

修改臨床試驗方案，主動暫?；蚪K止臨床試驗相關信息，應當及時在藥物臨床試驗登記與信息公示平臺進行更新。

• 【風險措施有效性的評估】  申辦者應當對風險控制措施的執行情況和實施效果進行評估，根據評估結論決定是否采取進一步行動，如變更風險控制措施或其實施策略和方法等。

第九章  附  則

• 【定義】  本規范下列術語的含義是：

藥物警戒活動：是指對藥品不良反應及其他與用藥有關的有害反應的監測、識別、評估和控制的所有活動。
藥品不良反應：是指合格藥品在正常用法用量下出現的與用藥目的無關的有害反應。
信號：是指來自一個或多個來源的信息，提示藥品與事件之間可能存在新的關聯性，或已知關聯性出現變化，且有必要開展進一步評估。
藥品不良反應聚集性事件：是指同一批號（或相鄰批號）的同一藥品在短期內集中出現多例臨床表現相似的藥品不良反應，呈現聚集性特點，且懷疑與質量相關或可能存在其他安全風險的事件。
已識別風險：有充分證據表明該安全性事件與關注的藥物有關。
潛在風險：有依據懷疑該安全性事件與關注的藥物有關，但這種相關性尚未得到證實。
國際誕生日：在全球任何國家首次授予任何公司某一含有該藥物活性成分的產品上市許可的日期。
基于原始數據的研究：研究所關注的事件相關信息專門針對本次研究、從醫務人員或患者處直接收集。
基于二手數據的研究：研究所利用的數據的原始收集目的并非針對本次研究的關注事件，即在開展本次研究之前、關注事件已經發生并且已經收集用于其他目的的研究。

• 【系統注冊】  持有人應當在國家藥品不良反應監測系統中進行注冊。注冊的用戶信息和產品信息發生變更的，應當自變更之日起30日內在系統中進行更新。
• 【疫苗】  國務院衛生健康主管部門和國務院藥品監督管理部門對疫苗疑似預防接種異常反應監測另有規定的，從其規定。
• 【實施日期】  本規范自  年 月  日起施行。